Association des Femmes d’Amérique Latine

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Brésil - Recherche oncogénétique du Dr. Maria Isabel Waddington Achatz en collaboration avec le Dr. Pierre Hainaut

Au Brésil, Les Recherche du Dr. Maria Isabel Waddington Achatz, Directeur du Département d’Oncogénétique à l’Hôpital AC Camargo de Sâo Paulo au Brésil en collaboration avec le Dr. Pierre Hainaut , Directeur de Recherche à l’ « International Prevention Research Institute » de Lyon. Ces recherches portent sur le rôle de la mutation pR.337H du gène TP53 base moléculaire d’un syndrome familial dans les formes de prédisposition au cancer touchant les jeunes femmes.

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Contexte

Le gène TP53 est le gène le plus souvent muté dans les cancers sporadiques humains. La perte de la fonction de ce gène est associée à un pronostic défavorable dans de nombreux types de cancers (y compris le cancer du sein) (1,2). L’apparition ou la transmission par la lignée germinale d’une mutation de TP53 (MIN # 191170, protéine tumorale p53) constitue la base moléculaire d’un syndrome familial de prédisposition au cancer, le syndrome de Li-Fraumeni (LFS) (1,2). Ce syndrome est caractérisé par un risque élevé de développer une grande variété de cancers survenant à un âge plus jeune que dans la population générale. Les individus porteurs d’une mutation germinale de TP53 encourent un risque de 50% de développer un cancer avant l’âge de 30 et leur risque cumulé sur la durée de la vie est de 90%. Les formes de cancer les plus typiques du LFS sont les adénocarcinome de la glande surrénale (ADR) dans l’enfance et l’adolescence, les carcinomes du plexus choroïde (CPT) et les  rhabdomyosarcomes (RMS) chez les enfants de moins de 10 ans, les ostéosarcomes (OSC) chez les adolescents et les jeunes adultes, les sarcomes des tissus mous (STS) avant l’âge de 45 ans et les cancers du sein pré-ménopausique (PBC). La transmission familiale d’une mutation germinale de TP53 augmente de façon très significative le risque  de cancer du sein dès l’âge de 18-20 ans (1,2). De plus, des mutations de TP53 ont été décrites dans la lignée germinale de sujets ayant développé des cancers du sein à un âge précoce, même en l’absence d’une histoire familiale suggestive de LFS (4).

En Europe et en Amérique du Nord, on a estimé la fréquence d’apparition d’une mutation de TP53 dans la lignée germinale à 1 pour 2000 à 50000 naissances. Chez des patientes souffrant de cancer du sein, la proportion de femmes porteuse d’une mutation germinale a été estimée à 0.25% de tous les cas de cancer, quelque soit l’âge et les antécédents familiaux. Cette proportion monte à 7% lorsque l’on considère les patientes diagnostiquées avant l’âge de 30 ans (6, 7). Dans une étude récente portant sur une cohorte multi-ethnique de 100 patientes diagnostiquées avec un cancer du sein avant l’âge de 35 ans inclus, des mutations germinales des gènes de prédisposition BRCA1, BRCA2 et TP53 ont été identifiées chez respectivement 11, 6 et 5% des cas, ce qui suggère que le dépistage de la mutation du gène TP53 doit être proposé aux côtés des test de dépistage des mutations de BRCA1/2 chez les femmes qui présentent ce phénotype de cancer du sein précoce (8).

Au Brésil, notre groupe a identifié la présence récurrente d’une mutation spécifique de TP53 chez des sujets avec une histoire familiale de cancer et résidant dans les régions Sud et Sud-Est du pays. Cette mutation est située au codon 337 (c.1010G> A; g.16901G> A; p.R337H), dans la portion du gène qui code pour le domaine d’oligomérisation, de la protéine et a été détectée chez des sujets venant en consultation d’oncogénétique ainsi que dans la population générale du Sud-Brésil (9, 10, 11). Des études complémentaires ont permis d’estimer que cette mutation était présente dans à peu près un tiers des familles Brésiliennes avec un profil de cancer conforme à l’éventail du LFS, ainsi que chez 0.3% des sujets non-sélectionnés de la population générale du Sud-Brésil (12, 13). Ce projet vient compléter une première étude menée en collaboration avec Pr. Ashton-Prolla dans lequel il est apparu que la proportion de patients du cancer du sein précoce avec des mutations p.R337H était significativement plus élevée chez ceux qui sont recrutés à l’Hôpital AC Camargo que dans deux centres hospitaliers à d’autres dans le Sud et du Sud-Est du Brésil. Cette observation nous a conduit à formuler l’hypothèse que la présence de cette mutation pourrait être corrélée avec la fréquence élevée de cancers du sein précoce observée récemment dans la population Brésilienne.

Ce projet vise à étudier la présence de la mutation germinale p.R337H de TP53 chez les femmes Brésiliennes ayant développé un cancer du sein à un âge précoce. Cette étude nous donnera une opportunité exceptionnelle pour clarifier la signification et la robustesse de nos observations initiales et d’explorer en détail la relation entre la présence de la mutation p.R337H et l’augmentation actuellement documentée du cancer du sein chez les jeunes femmes au Brésil. Cette étude s’appuiera sur nos travaux cliniques menés depuis une dizaine d’années, qui ont permis d’assembler une cohorte de patients sans équivalent de sujets porteurs de la mutation p.R337H de TP53 et nous donnera donc l’occasion d’approfondir notre connaissance du rôle des mutations de ce gène dans le cancer du sein humain. L’Hôpital AC Camargo a déjà recruté plus de 300 femmes diagnostiquées avec un cancer du sein avant 35 ans.

Hypothèse

1. La mutation héréditaire p.R337H gène TP53 est associée à un risque élevé d’apparition précoce du cancer du sein chez les femmes dans la population Brésilienne.

Objectif

Le but de cette étude est d’évaluer la fréquence de la mutation p.R337H de TP53 chez 300 femmes avec un diagnostic précoce de cancer du sein (avant l’âge de 35 ans inclus), non -sélectionnées sur la base d’antécédents familiaux de cancer.

Méthodes

Analyses moléculaires:

Chaque patiente sollicitée pour ce projet recevra un conseil génétique approprié et donnera un consentement éclairé par écrit préalablement à son inclusion dans l’étude. L’extraction d’ADN à partir des leucocytes du sang périphérique de chaque patiente sera réalisée et l’analyse moléculaire de la mutation p.R337H de TP53 sera effectuée par séquençage direct de l’exon 10, contenant le codon 337.

Analyses:

Les analyses statistiques descriptives feront appel aux méthodes classiques que sont le test du chi carré, l’analyse multifactorielle selon un modèle de régression de Cox et l’analyse statistique de la rechute et de la survie selon le modèle de Kaplan-Meier. Ce projet représentera une opportunité de formation académique et technique pour des jeunes chercheurs et apportera une contribution substantielle à la littérature scientifique sur le sujet, notamment en clarifiant les profils individuels, anthropométriques, cliniques et pathologiques des patientes avec la mutation p.R337H de TP53 par rapport aux patientes qui n’ont pas cette mutation. De plus, ce projet est fortement pertinent sur le plan de la recherche de transfert puisqu’il pourra directement influencer les approches actuelles pour la prise en charge des patientes avec un diagnostic précoce de cancers du sein au Brésil. Enfin, nous sommes conscients du potentiel de cette étude pour des travaux ultérieurs. En effet, les ressources cliniques et biologiques assemblées dans cette étude, en particulier la préservation de l’ADN extrait du sang périphérique et des échantillons pathologiques, permettront la réalisation d’études pan-génomiques utilisant des techniques telles l’analyse du l’expression des gènes et le séquençage de l’exome. Ces analyses à l’échelle du génome entier nécessiteront des financements supplémentaires au-delà des limites du budget sollicité. Elles se développeront dans le cadre d’une collaboration internationale avec le Dr Arnold Levine et le Dr Chang Chan, de l’Institute of Advanced Studies, Princeton, Etats-Unis, où les analyses bioinformatiques complexes seront réalisées.

RÉFÉRENCES

1. Olivier M, Petitjean A, Marcel V, Petre A, M Mounawar, Plymoth A et al. Les progrès récents en matière de recherche p53: une perspective interdisciplinaire. Cancer Gene Ther 2009; 16 (1) :1-12.
2. Robles AI, Harris CC. Résultats cliniques et corrélats de TP53 et le cancer. Perspectives froid Spring Harbor en biologie 2, a001016. 2010.
3. Li FP, Fraumeni JF, Jr. rhabdomyosarcome chez l’enfant: étude épidémiologique et l’identification d’un syndrome de cancer familial. J Natl Cancer Inst 1969; 43 (6) :1365-1373.
4. Gonzalez KD, KA Noltner, Buzin CH, D Gu Wen Fong-CY, Nguyen VQ et al. Au-delà de Li Fraumeni syndrome: Caractéristiques cliniques des familles à des mutations germinales de p53. J Clin Oncol 2009; JCO.
5. Børresen AL, TI Andersen, J Garber, Barbier-Piraux N, S Thorlacius, Eyfjörd J, L Ottestad, Smith-Sørensen B, E Hovig, Malkin D: Dépistage de la lignée germinale mutations de TP53 dans le cancer du sein. Cancer Res 1992, 52 (11) :3234-3236.
6. J Prosser, Porter D, C Coles, Condie A, Thompson AM, Chetty U, en acier CM, Evans HJ: mutation du gène p53 constitutionnelle dans une famille non-cancer de Li-Fraumeni. Br J Cancer 1992, 65 (4) :527-528.
7. Sidransky D, Tokino T, K Helzlsouer, Zehnbauer B, G Rausch, Shelton B, L Prestigiacomo, Vogelstein B, N Davidson: Héritée mutations du gène p53 dans le cancer du sein. Cancer Res 1992, 52 (10) :2984-2986.
8. Ribeiro RC, Sandrini F, B Figueiredo, Zambetti GP, Michalkiewicz E, AR Lafferty, DeLacerda L, M Rabin, Cadwell C, G Sampaio et al: Une mutation du gène p53 héréditaire qui contribue d’une manière tissu-spécifique de pédiatrie carcinome corticosurrénalien. Proc Natl Acad Sci U S A 2001, 98 (16) :9330-9335.
9. Latronico AC, EM Pinto, Domenice S, Fragoso MC, RM Martin, Zerbini MC, Lucon AM, Mendonca BB: Une mutation héréditaire en dehors de la très conservée lier à l’ADN de la protéine suppresseur de tumeur p53 chez les enfants et les adultes atteints sporadiques tumeurs de la corticosurrénale. J Clin Endocrinol Metab 2001, 86 (10) :4970-4973.
10. Figueiredo Colombie-Britannique, Sandrini R, Zambetti GP, RM Pereira, Cheng C, Liu W, L Lacerda, Pianovski MA, Michalkiewicz E, J Jenkins et al: La pénétrance de tumeurs de la corticosurrénale associés à la lignée germinale TP53 R337H. J Med Genet 2006, 43 (1) :91-96.
11. Achatz MI, Olivier M, Le Calvez F, G Martel-Planche, Lopes A, Rossi BM, Ashton-Prolla P, R Giugliani, Palmero l’assurance-emploi, Vargas et al FR: La mutation du gène TP53, R337H, est associée avec batterie Li-Fraumeni et Li-Fraumeni-like syndromes dans les familles brésiliennes. Cancer Lett 2007, 245 (1-2) :96-102.
12. Palmero IE, Schüler-Faccini L, M Caleffi, Achatz MI, Olivier M, G Martel-Planche, Marcel V, E Aguiar, Giacomazzi J, et al Ewald IP: Détection des R337H, une lignée germinale TP53 prédisposant aux cancers multiples, femmes asymptomatiques participant à un programme de dépistage du cancer du sein dans le sud du Brésil. Cancer Lett 2008, 261 (1) :21-25.
13. Achatz MI, Hainaut P, ​​Ashton-Prolla P: Très répandue TP53 prédisposant à de nombreux cancers dans la population brésilienne: un cas de dépistage néonatal? Lancet Oncol 2009, 10 (9) :920-925.

Partenaires de ce projet

Grâce à Ismaël de Arco Bar Cartegena Antwerpen

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